Diferentes concentrações de fenilbutazona em cavalos clinicamente normais foram testados, de 30, 15 ou 8 mg/kg administradas em 4 grupos de 2 animais cada, com o peso corporal 30 mg/kg , por via oral , diariamente durante 2 semanas.
· Todos os cavalos se tornaram anoréxicos e deprimidos depois de 2 a 4 tratamentos fenilbutazona.
· Os cavalos que receberam 15 ou 30 mg/kg morreram entre os 4 e 7 dias de tratamentos.
Uma diminuição na contagem total de neutrófilos no sangue ocorreu em todos os cavalos, e foi associado com um desvio à esquerda tóxico em cavalos, para as duas posologias maiores. Os cavalos também tiveram aumentos progressivos em nitrogénio sérico de ureia, creatinina e as concentrações de fósforo, acompanhadas pela diminuição da concentração sérica de cálcio. Houve uma diminuição progressiva da proteÃna sérica total em todos os 8 cavalos. Apresentaram ulcerações gastrointestinais, necrose das papilas renais e tromboses vasculares. [1]
No entanto, a diminuição da proteÃna plasmática e concentração de albumina não ocorreu com as doses mais baixas de fenilbutazona.
Concluiu-se que a toxicidade da fenilbutazona em cavalos tem uma relação de dose-resposta. A fenilbutazona demostrou ser clinicamente segura e eficaz quando utilizada na dose recomendada, mesmo quando administrada durante perÃodos prolongados. [2]
Perfil GERAL da toxicidade dos AINES:
Os efeitos secundários mais comuns, graves e relacionados com os anti-inflamatórios não esteróides, incluindo a fenilbutazona, referem-se à inibição da COX-1.
Os efeitos secundários são: a perfuração, ulceração e hemorragias do trato gastrointestinal, hemorragia descontrolada conduz a hemorragia interna ou externa. Uma vez que a COX-2 está presente a nÃvel renal, alguns efeitos colaterais renais podem ser atribuÃdos à COX-2. [3]
Estes efeitos colaterais são responsáveis por 107.000 hospitalizações e 16.500 mortes por ano nos EUA. [4] Estas estimativas estão relacionadas com complicações gastrointestinais (úlceras pépticas e duodenais).
Toxicidade da fenilbutazona em Humanos:
A sobredosagem de Fenilbutazona pode resultar no aparecimento imediato de acidose respiratória ou metabólica comhiperventilação, que pode evoluir para coma, trismo, sÃndrome de choque (com hipotensão e oligúria). [6]
Também:
· Insuficiência renal (com proteinúria, oligúria e hematúria),
· Lesões no fÃgado (com hepatomegalia e icterÃcia),
· Depressão da medula óssea, com anormalidades de elementos do sangue,
· Ulceração da mucosa bucal ou GI,
· Outros sinais e sintomas de sobredosagem da fenilbutazona incluem: náuseas, vómitos, dor epigástrica, transpiração excessiva, euforia, psicose, dores de cabeça, tonturas, vertigens, nistagmo, insónia, zumbido, dificuldade de audição, edema (retenção de sódio), cianose, agitação, alucinações e sonolência. [6]
Casos de intoxicação aguda com fenilbutazona:
Há relatos na literatura de intoxicação por fenilbutazona em humanos associado ao consumo oral de produtos veterinários. Um homem de 24 anos de idade ingeriu 17g ao longo de um perÃodo de 24h (correspondente a uma dose estimada de aproximadamente 200-250 mg/kg). [5] Ele desenvolveu crises convulsivas, hipertensão, falência respiratória, insuficiência renal e danos no fÃgado. O paciente recuperou durante 6 semanas de tratamento de suporte intensivo e hemodiálise. [3]
Efeitos Hematológicos e casos clÃnicos:
Após a introdução da fenilbutazona, em 1949, num estudo de 188 pacientes com artrite reumatóide, 16% desenvolveram trombocitopenia e 10% anemia. [7] Foram relatadas 51 mortes e 38 casos não fatais de agranulocitose ligados ao uso de fenilbutazona.
No perÃodo inicial de uso da fenilbutazona, a dose usada era de 1g por indivÃduo ao dia. Nesses indivÃduos, 133 desenvolveram anemia aplástica, o que corresponde a uma incidência de 1 em 20.000 pacientes tratados por ano. [8]
Neste estudo, a agranulocitose foi mais comum em indivÃduos mais jovens, surgindo depois de aproximadamente 3 meses, enquanto a anemia aplástica foi mais comum em idosos, aparecendo depois de aproximadamente 12 meses de tratamento.
Outros efeitos adversos hematológicos associados à terapia com fenilbutazona e oxifenobutazona (metabolito) em humanos incluem: [10]
· leucopenia,
· pancitopenia,
· trombocitopenia,
· hemorragia e anemia secundária à hemorragia gastrointestinal,
· raramente, anemia macrocÃtica ou megaloblástica.
Dez casos de depressão da medula óssea foram associados ao uso de fenilbutazona. [11]
Investigações no Reino Unido indicam que as mortes por anemia aplástica, que ocorrem com uma incidência de ~ 1 em 40.000-50.000, devem-se ao uso de fenilbutazona. [10]
Discrasias sanguÃneas: mecanismos de mielotoxicidade e efeito de concentração relacionamentos
Sperling (1969) relatou que todos os efeitos colaterais graves da fenilbutazona foram maiores até 1954, quando as doses administradas eram maiores, de até 1600 mg por dia, administradas com frequência. Há alguma evidência a indicar que os efetos hematológicos estão relacionados com a dose de administração. [12]
Num sistema in vitro, utilizando células progenitoras mielóides humanas, Firkin e Moore (1976), mostraram que a fenilbutazona interferiu com a proliferação de colónias da medula óssea de três indivÃduos com aplasia induzida por fenilbutazona, um indivÃduo com aplasia idiopática e oito indivÃduos saudáveis​​. Não ocorreu aumento da sensibilidade para os indivÃduos com anemia aplástica; porém, em todos os três grupos, a proliferação de colónias da medula óssea foi dependente da concentração de fenilbutazona. Houve redução da proliferação quando administradas concentrações de 30, 40, 50 e 100 µg/mL de fenilbutazona. [13]
Toxicidade:
[1] MacKay RJ et al;1983. Am J Vet Res 44 (5): 774-80
[2] Jaraiz MV, Rodriguez C, San Andres MD, Gonzalez F, San Andres MI (1999). Disposition and tolerance of suxibuzone in horses. Equine Vet J 31:411–416
[3] Lees P, Toutain PL (2013) Pharmacokinetics, pharmacodynamics, metabolism, toxicology and residues of phenylbutazone in humans and horses. Vet J 196:294–303
[4] Singh G, Triadafilopoulos G (1999) Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 56:18–24
[5] Newton TA, Rose SR (1991) Poisoning with equine phenylbutazone in a racetrack worker. Ann Emerg Med 20:204–207
[6] McEvoy GK (ed.) American Hospital Formulary Service - Drug Information 1999. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1999 (Plus Supplements)., p. 1762]
[7] Stephens Jr CA, Yeoman EE, Holbrook WP, Hill DF, Goodin WL (1952) Benefits and toxicity of phenylbutazone (butazolidin) in rheumatoid arthritis.JAMA 150:1084–1086
[8] Fowler PD (1967) Marrow toxicity of the pyrazoles. Ann Rheum Dis 26:344–345
[9] Mauer EF (1955) The toxic effects of phenylbutazone (butazolidin); Review of the literature and report of the twenty-third death following its use. N Engl J Med 253:404–410
[10] Chaplin S (1986) Bone marrow depression due to mianserin, phenylbutazone, oxyphenbutazone, and chloramphenicol – Part I. Adverse Drug React Acute Poisoning Rev 5:97–136
[11] Hale GS, De Gruchy GC (1960) Aplastic anaemia following the administration of phenylbutazone. Med J Aust 47:449–453
[12] Sperling IL (1969) Adverse reactions with long-term use of phenylbutazone and oxyphenbutazone. Lancet ii:535–537
[13] Firkin FC, Moore MAS (1976) Atypical phenylbutazone sensitivity of marrow colony forming units in phenylbutazone-induced aplastic anemia. In: Aplastic Anaemia. Proceedings of the First International Symposium on Aplastic Anemia, 3–4 September 1976, Kyoto, Japan. University Park Press, Baltimore, USA, pp.335–342.
[14]Imagem adaptada de (amslabweb, consultado em 24/05/2014)